Maria Corina Machado'nun siyasi kariyeri, 2002 yılında Alejandro Plaz ile birlikte seçim şeffaflığı odaklı sivil toplum örgütü Sumate'yi kurmasıyla başlamıştır .
Bu kuruluş, 2004’te Hugo Chávez'e karşı düzenlenen güvenoyu referandumu için imza kampanyası yürüterek ulusal çapta tanınırlık kazanmış ve seçim güvenliği endişelerini öne çıkarmıştır .
Machado, 2010 yılında Sumate'den istifa ederek muhalif Demokratik Birlik Yuvarlak Masası (MUD) koalisyonu altında Ulusal Meclis'e aday olmuş ve Miranda eyaletinde, ülke çapında en yüksek oyu alarak sembolik bir zafer kazanmıştır .
2012'de Vente Venezuela Patisi’ni kurmuş ve 2019 başkanlık krizinde Juan Guaidó'nun geçici başkanlığı sırasında aday olmayı teklif etmiştir .
2023'te yapılan muhalefet ön seçimlerinde yüzde 90’ı aşkın oy oranıyla rakiplerine fark atarak, halk desteğini bir kez daha kanıtlamıştır . Ancak iktidar, adaylığını mahkeme kararıyla geçersiz kılmıştır .
Machado, 2025'te Time dergisinin “Dünyanın En Etkili 100 Kişisi” listesine girmiş ve 10 Ekim 2025'te Nobel Barış Ödülü'ne layık görülmüştür .